人間のほかには、シャチを自然界唯一の（狭義の）天敵としており、若い個体とメスはしばしばシャチの餌食になる。シャチの存在に気づくと近接されないうちに高速で逃げ去ったり深海に潜ったりして回避するマッコウクジラであるが、子育て中の群れはそれができずに危険な状態に追い込まれる。メスでも成体であればその尾鰭の一撃には相当な破壊力があり、シャチにおいても容易く仕留められる相手ではない。そのため、メスは子供をかばうように泳ぎつつ反撃を試みるが、それでも守りきれないことがある。また、大きなシャチであればメスとの体格差は少なくメス自体が獲物にされてしまうこともある。

一方でオスの成体は別物である。攻撃的でメスに比べ著しく体が大きな上、オス同士の争いにも用いられる歯を武器として持っており、尾の一撃によってシャチを返り討ちにすることがある。ただし、深海からの浮上の瞬間を集団で襲撃され、窒息に追い込まれ殺される場合がある。

また、通常クジラの舌部分を好んで食すシャチにとって、マッコウクジラの舌は身が少なく引き締まっていて、いわば不味なものであるために食べないという。